只要打开 1 个基因,你就瘦了

日期,三个不同的研究团队同期在《Nature Genetics》分别发表 3 篇文章,颠覆了人们对初级纤毛的旧认识,证明除神经元之间的突触化学或电沟通以外,长期不受重视的初级纤毛(primary cilia)化学信号对大脑平衡能量和摄食行为非常重要作用。

小鼠下丘脑神经元(红色,细胞核标记为蓝色)和它们的初级纤毛(绿色)

一项小鼠和两项人类遗传学研究分别描述了腺苷酸环化酶 3(adenylyl cyclase 3,ADCY3)和黑色素皮质素受体(melanocortin 4 receptor,MC4R)两种蛋白质在肥胖和糖尿病发展中的重要作用。定位于下丘脑神经元纤毛的 MC4R 蛋白质影响小鼠进食量;巴基斯坦、格陵兰岛和美国等地人口遗传学分析表明,神经纤毛基因 ADCY3 变异可导致肥胖和糖尿病风险增加。

现代人肥胖流行主要受环境因素驱动,包括唾手可得得无限热量和久坐不动的生活方式。然而,并非所有处于相同(不健康)环境的人都会超重。研究表明,遗传因素占不健康体重增加的 40-70%。ADCY3 是历史上首个与肥胖相关的单基因突变,该基因功能对控制体重起关键作用。

上世纪 90 年代以来,遗传学家已经证明,导致人类严重超重的大多数基因变异似乎破坏了大脑下丘脑(hypothalamus)的神经网络。“饥饿回路” 可监测瘦素(leptin)水平,利用这些信息调节食欲和能量消耗以保持体重稳定。瘦素基因本身或者监测或响应瘦素的相关神经基因发生突变发生突变的人(和小鼠),由于无法感知身体已经储存了大量脂肪,就会不断进食,好像一直在挨饿一样。

该系统的工作原理是:脂肪细胞分泌瘦素,当瘦素经过位于下丘脑的弓状核(arcuate nucleus)时,神经元将瘦素水平信息呈递给下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)的一组神经元,这组神经元负责评估瘦素水平高(代表体内有多余脂肪)或低(代表能源储备危机)。根据这些信息 PVN 神经元向其他脑区发出指令,协调机体食欲和能量水平。

最初引起科学家们注意的是一类罕见疾病纤毛病(Ciliopathies),突变基因影响纤毛功能,患者出现多(手指)脚趾、视网膜退化和肥胖等症状。“成年小鼠神经元初级纤毛基因突变,会导致肥胖,证明纤毛病的肥胖表现可能与初级纤毛在神经元中的功能有关。”

研究人员通过小鼠模型证实突变 MC4R(一类参与摄食调节的 G 蛋白偶联受体)编码基因是严重肥胖(BMI>40)的最常见遗传因素之一。

UCSF 遗传学家 Christian Vaisse 和同事发现,弓状核神经细胞生产的化学信号被富集在 PVN 一组神经元初级纤毛上的 MC4R 分子受体感知,MC4R 基因突变与瘦素水平调节的饥饿回路相关。

“我们认为,神经元初级纤毛上的 MC4R 突变是导致人类严重肥胖的重要环节,”Vaisse 说。

通过荧光标记研究人员发现,MC4R 与 ADCY3 共定位在初级纤毛上。特异性地阻断含有 MC4R 神经元纤毛上的 ADCY3,会导致小鼠肥胖。预示着人类肥胖可能也与 ADCY3 蛋白有关。

另外两项人类研究证实了 Vaisse 的猜测,人类遗传学研究表明导致 ADCY3 功能缺陷的遗传变异会增加个体患肥胖和 2 型糖尿病风险,是导致单基因遗传严重肥胖的主因。

这些发现为全球肥胖症流行提供了一个新的解决视角——纤毛上的受体信号。

整个大脑的神经元都有纤毛,这是否意味着纤毛可能对神经元存在广泛影响,比如影响奖赏、学习和记忆以及情绪状态神经网络等等。

很多疾病缺乏有效药物治疗的原因是,大多数患者的患病机理还没被真正理解。初级纤毛 MC4R 信号下游究竟还发生了什么,仍有待阐明。当这条通路的确切生物学机理被彻底揭开的时候,就是人类有办法治疗纤毛病遗传缺陷的时候。

原文检索:

Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity

Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes

Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity

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